CAR-T терапия может приводить к когнитивным нарушениям
Авторы недавней статьи, опубликованной в Cell, показали, что иммунотерапия с помощью клеток CAR-Tможет приводить к острой нейротоксичности, которая в дальнейшем способна проявляться в виде спутанности сознания. Ведущую роль в этом процессе играет активированная микроглия, причем снижение ее активности позволяет восстановить когнитивные функции.
Графическое представление статьи, в котором отражены звенья патологической реактивности микроглии. Geraghty AC, et al. / Cell 2025
CAR-T терапия вызвала настоящую революцию в терапии злокачественных гематологических заболеваний. Основу терапии составляют T-клетки, которые экспрессируют искусственный рецептор к опухолевому антигену, поэтому при встрече со злокачественной клеткой T-клетка распознает ее и вызовет ее гибель. Хотя в лечении гематологических заболеваний с помощью CAR-T произошел заметный прогресс, в терапии сОлидных опухолей терапия пока неэффективна. Кроме того, CAR-T терапия обладает тяжелыми побочными эффектами, среди которых есть нейротоксичность. Американские ученые показали, что токсичное воздействие на нервную систему при лечении с помощью CAR-T опосредовано активированной микроглией.
Авторы работы смоделировали на мышах несколько опухолей человека: остеосаркому, глиому, а также B-клеточный острый лимфобластный лейкоз. Важно отметить, что опухоли локализовали так, чтобы часть из них затрагивала ЦНС. Для каждой из перечисленных опухолей известны антигены, на которые могут быть успешно «натравлены» CAR-T клетки, и в каждом случае опухоли лечили соответствующими CAR-T клетками.
Когнитивные способности подопытных животных в каждом случае оценивали с помощью теста на узнавание нового объекта. Благодаря нему можно исследовать способность животного к удержанию внимания, а также оценить его кратковременную память. Во всех случаях животные, которых лечили CAR-T, показали худшие результаты, чем те, которым вводили обычные T-клетки. Оценка долговременной и пространственной памяти также показала неутешительные результаты для мышей, получавших CAR-T терапию.
Исследование спинномозговой жидкости больных мышей показало, что в ней повышен уровень ряда цитокинов и хемокинов, в особенности, CCL11 – только его одного оказалось достаточно, чтобы вызвать когнитивные нарушения. Секвенирование РНК клеток мозга при некоторых опухолях показало повышение уровня цитокинов, в том числе CCL11, а в субкортикальной зоне и гиппокампе повышенное количество реактивной микроглии. В то же время в подкорковой зоне снижалось количество олигодендроцитов и их предшественников.
Предполагается, что активированная микроглия уничтожает олигодендроциты и, следовательно, влияет на целостность миелиновых оболочек. Кроме того, CAR-T терапия подавляет нейрогенез. Однако торможение активности микроглии позволяло избавиться от нейротоксичности.
Авторы заключают, что для предотвращения нейротоксичности необходимо подавлять деятельность микроглии, иначе позитивный эффект от лечения омрачится негативными побочными эффектами со стороны «иммунной» системы мозга.
Текст: Елизавета Минина
Immunotherapy-related cognitive impairment after CAR T cell therapy in mice by Geraghty AC, Acosta-Alvarez L, Rotiroti MC, et al. in Cell. Published online May 2025.
DOI: 10.1016/j.cell.2025.03.041.