Обнаружен новый механизм действия парацетамола
Ацетаминофен (парацетамол) – распространенный анальгетик, но механизм его действия остается во многом неизвестным. Группа ученых из Индианы взялась за изучение взаимодействия ацетаминофена и эндоканнабиноидной системы. Они обнаружили, что ацетаминофен подавляет активность диацилглицероллипазы α (DAGLα), но не DAGLβ, снижая выработку эндоканнабиноида 2-арахидоноилглицерина. Это, как выяснилось, оказывает обезболивающий эффект у модельных животных. Исследование опубликовано в Cell Reports Medicine.
Графическая иллюстрация работы. Credit: Dvorakova M. et al. / Cell Rep Med 2025
Ацетаминофен (парацетамол) – один из самых распространенных обезболивающих и жаропонижающих препаратов в мире. Несмотря на то что ацетаминофен был синтезирован в 1877 году, механизм его действия до сих пор не до конца понятен. Одной из точек приложения его действия, как и у многих противовоспалительных препаратов, считается циклооксигеназа 2 типа (ЦОГ-2) в центральной нервной системе (ЦНС). Однако на ЦОГ-2 ацетаминофен действует только в высоких концентрациях. Было также предположение, что препарат или его метаболиты действуют на эндоканабиноидную систему мозга.
Эндоканабиноидная система состоит из самих эндоканабиноидов, их рецепторов и ферментов, катализирующих их образование и распад. Один из центральных рецепторов эндоканабиноидов, отвечающих за аналгезию – канабиноидный рецептор 1 типа (CB1).
Группа ученных из Университета Индианы провела работу, которая позволила глубже погрузиться во взаимодействие ацетаминофена с эндоканабиноидными рецепторами. Они выяснили, что ацетаминофен подавляет активность фермента диацилглицероллипазы α (DAGLα), участвующего в синтезе одного из эндоканабиноидов – 2-арахидоноилглицерина. При этом препарат не подавляет фермент DAGLβ.
Следующим шагом ученые ингибировали фермент DAGLα с помощью препарата RHC80267 у мышей дикого типа и у мышей без рецептора СВ1. Обезболивающего эффекта удалось добиться только у мышей дикого типа (у тех, у кого присутствовал рецептор СВ1).
Это исследование позволило сделать ряд важных нововведений. Во-первых, удалось обнаружить, что подавление синтеза некоторых эндоканабиноидов может оказывать обезболивающий эффект. Причем, эффект этот зависит от рецептора СВ1. Хотя ранее считалось, что все эндоканабиноиды ослабляют болевые ощущения.
Во-вторых, ученые продемонстрировали, что антиноцицептивный эффект ацетаминофена осуществляется частично за счет торможения важного фермента синтеза эндоканабиноидов.
Текст: Вадим Русскин
Acetaminophen inhibits diacylglycerol lipase synthesis of 2-arachidonoyl glycerol: Implications for nociception by Dvorakova M. et al. in Cell Rep Med. 2025 May
doi: 10.1016/j.xcrm.2025.102139