Stéphanie Debette (ICM) : "Nous sommes en train de redéfinir les frontières des maladies du cerveau..."
Plus d'une personne sur trois sera confrontée au cours de sa vie à une maladie du cerveau. Ces pathologies représentent aussi l'une des premières causes de handicap dans le monde, et la deuxième cause de mortalité. Un fardeau qui va encore s'amplifier dans les années à venir, du fait du vieillissement de la population, aussi bien dans les pays riches que dans les pays du Sud. Pourtant, à ce stade, trop de maladies restent encore sans traitements efficaces, contre Alzheimer et les autres formes de démences bien sûr, mais aussi contre un grand nombre de troubles psychiatriques.
La donne est pourtant en train de changer à la faveur de nombreux progrès technologiques qui permettent d'aborder l'ensemble de ces pathologies sous un jour nouveau. Ces nouvelles connaissances révolutionnent notamment la définition des maladies psychiatriques, dont il apparaît de plus en plus clairement qu'elles reposent sur des fondements biologiques tout autant que les maladies neurologiques. "C'est en comprenant mieux les mécanismes impliqués que nous parviendrons à traiter ces pathologies", assure la Pr Stéphanie Debette, qui dirige l'Institut du Cerveau (ICM), à Paris.
Parce qu'il faut maintenant accélérer et capitaliser sur ces avancées scientifiques, l'ICM organise durant deux jours à Paris le World Brain Health forum, un grand colloque rassemblant l'élite des neurosciences à l'échelle internationale. L'occasion pour Stéphanie Debette de faire le point sur les dernières avancées, et sur les progrès que l'on peut espérer pour les années à venir. Entretien.
L'Express : Du fait des progrès des connaissances sur le fonctionnement du cerveau, les frontières entre les maladies neurologiques et les maladies psychiatriques semblent progressivement s’effacer. C’est une révolution ?
Stéphanie Debette : Les maladies neurologiques, comme les démences ou Parkinson, et les maladies psychiatriques, comme la dépression, les TOC, les troubles anxieux, ou la schizophrénie, ont été séparées pour des raisons historiques : parce qu’elles relèvent de spécialités médicales différentes, et aussi parce qu’on n’observait pas de lésions visibles à l’imagerie dans les maladies psychiatriques. Mais cette séparation apparaît aujourd’hui de plus en plus artificielle. Ces maladies touchent le même organe, et elles s’avèrent en réalité très intriquées. Nous devons les considérer comme un tout, car elles présentent des facteurs de risque communs, mais aussi des conséquences communes sur la cognition et sur les capacités à interagir en société.
Preuve de ces liens, nous voyons aussi que les maladies psychiatriques prédisposent à certaines maladies neurologiques. A l’échelle populationnelle, des études ont montré que les patients atteints de dépression, de schizophrénie ou d’autisme se trouvaient plus à risque de développer ultérieurement une pathologie neurodégénérative, qu’il s’agisse d’une forme de démence ou de la maladie de Parkinson. A l’inverse, certains symptômes psychiatriques peuvent être les premières manifestations de maladies neurologiques. Dans la phase précoce de la démence, il s’avère ainsi courant d'avoir aussi des manifestations de dépression, parce qu'il y a une prise de conscience par le patient de la perte de ses capacités intellectuelles, qui peut entraîner des symptômes dépressifs. Même constat dans la maladie de Parkinson, où les premiers symptômes sont souvent psychiatriques avant même que d’autres soient perceptibles. Cela renforce l’idée que toutes ces affections présentent des mécanismes communs.
En a-t-on identifié certains ?
Les atteintes vasculaires, par exemple, vont jouer à la fois sur le risque de démence et sur celui de dépression. Avec l’âge, il existe un vieillissement des petits vaisseaux cérébraux, qui peut conduire à une déconnexion entre les différentes zones du cerveau. Cela va ralentir certains processus et entraîner des troubles cognitifs, mais aussi des troubles de l’humeur et des symptômes dépressifs. Cela ouvre également des perspectives intéressantes en termes de prévention puisque les causes du vieillissement des petits vaisseaux sont déjà en partie connues ; citons par exemple l’hypertension artérielle. Je ne dis pas, bien sûr, que l’on va traiter la dépression en agissant sur l’hypertension, mais nous savons maintenant qu’il s’agit au moins d’un facteur commun à ces pathologies. Beaucoup d’autres mécanismes se trouvent aujourd’hui à l’étude : ainsi, les troubles de la réponse immunitaire et les phénomènes inflammatoires pourraient contribuer à la fois aux maladies neurodégénératives et aux maladies psychiatriques.
Il ne fait donc plus de doute qu’il existe un substrat biologique aux maladies psychiatriques ?
Évidemment ! Beaucoup de psychiatres, à l’international comme en France, estiment qu’il faut aborder les maladies psychiatriques de la même façon que les maladies neurologiques : en partant de leurs fondements biologiques. Les progrès en cancérologie des dix dernières années sont venus d’une meilleure compréhension de la biologie des tumeurs. Il en ira de même pour les maladies du cerveau, quelles qu’elles soient : nous parviendrons beaucoup plus facilement à développer de nouveaux médicaments si nous parvenons à mieux comprendre les mécanismes impliqués dans ces pathologies. Aujourd’hui leur caractérisation repose encore trop largement sur la description de syndromes, et cela s’avère de fait trop imprécis.
Ce n’est pas parce que l’on ne voit rien à l’imagerie dans les maladies psychiatriques qu’il ne se passe rien au niveau biologique. Dans la dépression, par exemple, on constate que la kétamine est efficace pour aider certains patients. Des études très poussées ont montré que son action était associée à la restauration d’altérations touchant le fonctionnement de certains neurotransmetteurs. Il s’agit là d’un exemple frappant. D’autres travaux ont aussi montré que les patients atteints d’une forme résistante de dépression présentaient un profil d’expression de leurs gènes totalement différent de ceux souffrant de ses formes plus classiques. Cela suggère qu’il s’agit là d’une entité biologiquement différente, plutôt que du stade le plus grave de la même pathologie.
N’oublions pas non plus que des études génomiques à grande échelle ont permis ces dernières années de mettre au jour des facteurs de prédisposition génétique pour différentes pathologies, comme les troubles du spectre de l’autisme et la schizophrénie.
Freud et la psychanalyse vont donc définitivement être renvoyés aux oubliettes de l’Histoire ?
Il ne faut rien exclure et cette dimension reste bien sûr importante, mais on ne peut plus faire comme si ces pathologies n’avaient pas de fondements biologiques, tout autant que les maladies neurologiques, même s’ils sont encore plus difficiles à mesurer. Il n'y a pas de raison d'opposer une lecture biologique et une lecture psychologique d'un même trouble. Tous les processus psychologiques sont bien incarnés dans une biologie, celle du cerveau.
Quelles avancées technologiques ont rendu possible ce changement radical de perspective ?
Au-delà des analyses génétiques, nous avons aussi désormais accès à des techniques d’imagerie moléculaire qui n’existaient pas il y a encore dix ans, avec par exemple la spectroscopie par résonance magnétique. Cela permet d’analyser la composition des tissus du cerveau, mais aussi de mesurer certains neurotransmetteurs à l’imagerie. Avec les PET scan, nous pouvons aussi étudier les niveaux d’inflammation. Auparavant, l’imagerie nous donnait des informations sur la structure de l’encéphale, mais nous n’avions pas accès à tous ces phénomènes moléculaires. Au niveau sanguin, nous disposons bien sûr aussi de toutes sortes de biomarqueurs encore inconnus voilà quelques années à peine, ainsi que des données issues de l'électroencéphalographie, de la protéomique, de la métabolomique, de l’épigénétique, etc.
Grâce aux banques de cerveau post mortem, nous réalisons aussi des études en cellule unique, une technologie plus connue sous son nom anglo-saxon, single cell. Il s’agit d’aller analyser l’expression des gènes au niveau de chacune des cellules, là aussi pour mieux caractériser les différents types cellulaires présents dans l’encéphale.
Nous disposons donc de masses d’information gigantesques, que nous pouvons désormais appréhender beaucoup plus facilement grâce à l’intelligence artificielle. Ces approches plus agnostiques que celles basées uniquement sur des symptômes - même si ces informations cliniques restent bien sûr très importantes – permettent de continuer à redéfinir les frontières des maladies, mais aussi les redécouper en sous-types de pathologies présentant des mécanismes communs, là encore un peu comme cela a été fait dans le cancer. Nous pourrons dès lors mieux traiter les patients, car nous serons en mesure de mieux cibler les processus impliqués dans toutes ces pathologies.
En connaissant mieux les causes et les mécanismes de ces maladies, nous pouvons aussi espérer obtenir de meilleurs résultats en termes de prévention...
Globalement, nous allons vers une médecine toujours plus précise, à la fois dans les traitements mais aussi dans la prévention. C’est pour cette raison que les scientifiques s’intéressent à présent aussi à la santé cérébrale tout au long de la vie, y compris dès la période fœtale. L’objectif est de comprendre les facteurs de risque, mais aussi les facteurs de résilience grâce auxquels certains individus, présentant pourtant les mêmes facteurs de risque génétiques ou environnementaux, ne vont pas développer telle ou telle pathologie, ou alors beaucoup plus tardivement. L’effet en termes de santé publique de mesures préventives serait beaucoup plus efficace, d’autant qu’il s’agit souvent d’interventions portant sur des facteurs de risque modifiables (hypertension, alcool, diabète...).
C’est vrai aussi pour des pathologies génétiques telles que la maladie de Huntington, qui voit les patients perdre peu à peu leur capacité à se mouvoir et à communiquer. Des recherches menées à l’Institut du Cerveau ont montré qu’il existait des facteurs développementaux (qui se mettent en place lors de la gestation, NDLR) contribuant à sa survenue. Or dans ces modèles expérimentaux ces facteurs paraissent modulables par des interventions précoces permettant de retarder la survenue de la maladie.
L’Institut du cerveau va d’ailleurs démarrer une étude incluant 1000 personnes porteuses d’une mutation ou présentant des symptômes les prédisposant à certaines affections neurodégénératives, mais qui ne sont pas encore malades. Elles seront suivies de façon très rapprochée pour comprendre pourquoi certaines vont voir la pathologie se déclencher, et d’autres non, ou plus tard.
Que sait-on des liens entre les expositions environnementales et la santé cérébrale ?
Il s’agit là d’un champ de recherche important. Les scientifiques s’interrogent notamment sur la caractérisation des effets de l’exposome – l’ensemble des expositions environnementales, justement – sur la santé cérébrale. Dans le cadre de collaborations internationales, des chercheurs ont montré qu’il y avait un lien épidémiologique très net entre l’environnement et la structure du cerveau, ainsi que son fonctionnement. L’environnement s’entend ici au sens très large : climat, pollution, mais aussi les expositions sociales, avec par exemple le niveau socio-économique. Il ne s’agit pour l’instant que de corrélations, mais les fondements biologiques de ces découvertes commencent à être explorés.
Toutes ces connaissances commencent-elles à se traduire en avancées concrètes pour les patients ?
Nous sommes à un moment clé pour la lutte contre les maladies du cerveau, qu’elles soient neurologiques ou psychiatriques. Avec l’accumulation des connaissances en neurosciences fondamentales des dernières décennies, combinée à des développements technologiques sans précédent et l’essor de l’IA, nous nous trouvons dans une position sans précédent pour pouvoir accélérer les découvertes et le développement de nouvelles solutions thérapeutiques.
Il est important que les maladies du cerveau soient reconnues comme une priorité en termes d'investissements pour la recherche. Par ailleurs le renforcement des partenariats entre le monde académique et l'industrie, par exemple sous forme de consortiums, pourrait accélérer la translation des découvertes vers des innovations thérapeutiques. Cela devient une véritable urgence, alors que ces maladies représentent déjà un défi économique et sociétal majeur, dont le fardeau, sans nouveaux traitements, va encore s’alourdir dans les années à venir.