Злокачественный метаболизм ослабляет противоопухолевый иммунитет

Иммунные клетки должны уничтожать злокачественные опухоли, но бывает, что они этой задачей пренебрегают. Причины тут разные. Злокачественные клетки способны напрямую тормозить активность иммунных клеток, действуя на их рецепторы. Некоторые виды рака становятся буквально невидимыми для иммунитета: раковые клетки не позволяют появляться на своей наружной мембране молекулам, по которым их могли бы узнать атакующие Т-лимфоциты. Есть и более общие соображения, связанные с тем, что внутри опухоли формируется особая среда. Раковым клеткам нужны питательные вещества и кислород, однако кровеносных сосудов в опухоли мало и они часто бывают с дефектами (опухоль старается организовать внутри себя эффективную систему кровоснабжения, но получается это не сразу и не всегда). Опухолевые клетки умеют справляться с трудностями, которые сами себе и устраивают, а вот для иммунных клеток внутриопухолевая среда может стать большой проблемой.

Лимфоциты из группы Т-киллеров, которые как раз и должны уничтожать злокачественные клетки, проникают в опухоль и сталкиваются с тем, что тут, во-первых, не хватает питательных веществ и кислорода, а во-вторых, накопилось много продуктов метаболизма. Но это слишком общее описание ситуации, и было лучше точнее узнать, что именно в опухолевом микроокружении не устраивает Т-лимфоциты. Сотрудники Университета Цинхуа, Чикагского университета и других научных центров анализировали уровень более сотни молекул из разных опухолей в расчёте обнаружить, нехватка какого именно питательного вещества особенно критична для Т-лимфоцитов. Но дело оказалось не в том, что чего-то не хватает, а в том, что кое-чего слишком много: исследователи пишут в Nature Cell Biology, что противораковые функции у Т-лимфоцитов подавлял фосфоэтаноламин, уровень которого внутри опухоли сильно повышен.

Фосфоэтаноламин – промежуточная молекула в метаболическом пути, который называют путём Кеннеди: в реакциях пути Кеннеди клетки животных синтезируют фосфатидилхолины и фосфатидилэтаноламины, сложные липиды, входящие в состав клеточных мембран (поскольку раковым клеткам нужно собирать всё новые и новые мембраны, то и мембранных «запчастей» у них должно быть много). Фосфоэтаноламин участвует в разных биохимических процессах, и когда он попадает в Т-лимфоциты, продукты его переработки подавляют способность лимфоцитов бороться с раковыми клетками. Иммунные клетки нормально двигаются и могут синтезировать разные молекулы, которые нужны для борьбы с раком, однако они перестают распознавать сами злокачественные клетки: поверхностный рецептор лимфоцита реагирует на опухолевую клетку, но внутри лимфоцита это ни к чему не приводит, сигнал от рецептора прерывается. Если же фосфоэтаноламин из опухоли удалить, к лимфоцитам вернётся способность распознавать раковые клетки и, следовательно, атаковать их.

Эти эксперименты ставили с разными видами опухолей, причём как человеческих, так и мышиных. Как было сказано, у раковых клеток есть разные способы избежать иммунной атаки, и фосфоэтаноламин не единственный их трюк. Но он может добавлять опухолям устойчивости против терапии, и тут, наверно, имеет смысл подумать о том, как их его лишать.