Ученый Крюков: в будущем оценка биологического возраста поможет отсрочить старение

Сегодня некоторые клиники предлагают людям узнать свой биологический возраст для оценки состояния здоровья. Он может совсем не совпадать с паспортным. Однако насколько результаты такого анализа истинны? В интервью "Газете.Ru" руководитель группы исследования биомаркеров лаборатории "Сильный ИИ в медицине" Института AIRI, младший научный сотрудник Центра молекулярной и клеточной биологии Сколтеха Дмитрий Крюков рассказал, как должны быть устроены реально работающие калькуляторы биологического возраста и существуют ли на данный момент "часы старения", которые правильно показывают биологический возраст.

— Что такое "часы старения"?

— Центральное понятие, с которого стоит начать, — биологический возраст. Если паспортный возраст — это просто хронологическое значение, то биологический — это некоторая обобщенная мера состояния здоровья, которая в годах описывает, насколько человек здоров. Например, мне 30 хронологических лет, но мой биологический возраст, то есть состояние моего здоровья, — 35 лет, при этом выглядеть я могу вообще на 18.

Можно найти множество научных статей про определение биологического возраста по фото, по МРТ, по эпигенетике, по общим анализам крови, мочи или чего угодно. Все эти параметры называются биомаркерами.

— Если мы даем разные определения биологическому возрасту, соответственно, считаем его разными методами, то и результат у нас будет разный?

— Абсолютно точно. Биологический возраст считается некоторым алгоритмом на основе некоторых биомаркеров. Если выражать это в формуле, то мы получим такое условное выражение: B = f(X). В — биологический возраст, функция f — это алгоритм расчета или сами "часы старения", а X — это биомаркеры старения, исходя из которых я оцениваю B.

— Какие именно биомаркеры старения нужно отобрать? Их же множество…

— В этом и загвоздка. ~Дело в том, что "часы старения" во многом — хороший пример науки без четкой теории. ~Даже сегодня у исследователей нет общепринятой теории старения организма, есть только множество признаков старения, но универсальной теории нет. Я считаю, что такой "агностический" подход, когда "часы" создаются без связи с теорией, себя исчерпал. Наука знает достаточно, чтобы связывать биомаркеры с конкретными наработками в области изучения механизмов старения.

— Так какими должны быть эти биомаркеры? Какие критерии отбора должны быть?

— Во-первых, они должны быть популяционно скоррелированы с возрастом. То есть по мере того, как человек стареет параметр меняется. Самый наглядный пример –— это "верхнее" давление на тонометре: оно в среднем с возрастом всегда растет.

Во-вторых, хороший биомаркер должен отражать наличие каких-то патологий, которые сами по себе могут ускорять процесс старения. Например, устойчивая и нелеченая гипертония подходит.

Так вот, если биомаркер изменяется с возрастом и еще больше меняется при наличии сокращающей продолжительность жизни патологии, то это — биомаркер старения, который нам нужен. И наши "часы старения" должны учесть, например, десять таких же маркеров и свести их в единое значение. Оно и будет биологическим возрастом.

— Как именно можно свести все биомаркеры в единое значение? — Есть два подхода. Первый, когда мы просто сжимаем некоторым алгоритмом эти биомаркеры и сводим к одному числу, которое называем биовозрастом. Это весьма устаревший подход.

Второй подход — когда мы сначала на основе биомаркеров считаем риски конкретных заболеваний, а потом эти риски сжимаем и превращаем в удобную для нас интерпретацию состояния здоровья организма, то есть наш биологический возраст. И это число отражает совокупный риск развития возрастных заболеваний.

Мне вторая парадигма намного больше нравится, но есть проблема. Чтобы сделать хороший калькулятор биологического возраста, нужно определить панель биомаркеров старения. Пока этого не было сделано, однако существует международный консорциум по биомаркерам старения, который стремится разработать основу для классификации и оценки биомаркеров.

— Сегодня учеными созданы и теломерные, и метаболомные, и клинические "часы старения", и все они используют разные биомаркеры. Какие из них наиболее точные, на ваш взгляд?

— Да, это называемся домен-специфичные биомаркеры. На самом деле ученые пока не договорились, что должно входить в эту панель биомаркеров старения, и они часто сосредотачиваются на чем-то одном, что ближе для их области экспертизы: клинических биомаркерах, теломерах или эпигенетике.

Например, теломерные "часы" основаны на одной из ранних теорий старения и измеряют длину теломер, эдаких защитных "колпачков" на концах хромосом, которые укорачиваются с каждым делением клетки. Транскриптомные "часы" анализируют активность различных генов, а протеомные и метаболомные измеряют уровни тысяч белков или метаболитов в крови, состав которых меняется по мере старения организма. Для практики еще интересны клинические "часы": они работают на всем известных биомаркерах, таких как параметры общего анализа крови, биохимии, анализа мочи и др.

Самыми точными в предсказании паспортного возраста, не биологического, и распространенными на сегодняшний день являются эпигенетические "часы".

Они измеряют изменения в паттернах метилирования ДНК — процессе, в котором к определенным участкам молекулы ДНК присоединяются метильные группы, не меняющие саму последовательность генов, но регулирующие их активность. С возрастом рисунок этого метилирования закономерно и предсказуемо меняется. Ученые, проанализировав с помощью машинного обучения образцы тысяч людей, выявили ключевые участки ДНК, изменения в которых наиболее точно коррелируют с возрастом. Алгоритм, анализируя статус этих участков в предоставленном образце, например крови или мочи, вычисляет возраст человека.

— Эпигенетических часов старения тоже много. Какие именно "часы" оказались самыми проработанными?

— Лучшие модели разработаны в США. Лидером можно назвать модель DunedinPACE. Эту модель разработал Дэниел Бельский в соавторстве с коллегами. Еще можно выделить модель PhenoAge, разработанная Морган Левин и коллегами. Она работает в в компании Altos Labs. Также можно выделить модель GrimAge, созданную Стивом Хорватом — одним из самых авторитетных и продуктивных ученых в области геронтологии.

— Какая погрешность у таких "часов"? Вот модель дала ответ, что мой биологический возраст 46 лет, но мне же не с чем сравнить правильность ее расчета. Откуда мы знаем, что они не "врут"?

— Это превосходный вопрос. Мы действительно не знаем истинной дисперсии биологического возраста. Почему мы ее не знаем? Потому что, когда вы говорите слово "погрешность", вы на самом деле имеете в виду, что есть некоторая истина, относительно которой мы бы могли установить, насколько мы ошиблись.

Но мы не можем узнать истинное значение биологического возраста, поэтому его мы скорее оцениваем, а не предсказываем.

Понятно лишь, что, если вам 30 лет, а модель выдала результат 70 лет, — она скорее всего ошибается. Потому что практически невероятно встретить 70-летних людей с уровнем здоровья 30-летних. Можно сказать, что дисперсия хотя и неизвестна, но имеет некоторый предел.

— Получается, мы никак не можем узнать, насколько точны "часы"?

— Когда мы говорим об ошибке биологического возраста, мы говорим скорее о том, что мы считаем правдоподобной ошибкой биологического возраста.

Представим: я хочу оценить биологический возраст на основе риска смерти. Допустим, мне 30 лет, средняя продолжительность жизни — 70 лет. Значит мне осталось жить 40 лет. Но, если мой биологический возраст 35 лет, то и состояние здоровья у меня такое же, как у 35-летнего ,а значит и риски смерти такие же. Получается, мне остается жить не 40 лет, а 35 лет.

Биологический возраст — это число, отражающее совокупные риски моей смерти.

Если вы считаете возраст именно так, то есть оцениваете риски смерти от любых медицинских причин, то и проверить правильность расчета гораздо легче. Мы оцениваем риски на основании точной величины — даты до события, в нашем случае смерти. Например, у нас есть множество данных, которые говорят о том, спустя какое количество времени умирают люди с нелеченной гипертонией. Относительно этих данных мы можем построить метрику точности предсказаний алгоритма.

— Сегодня многие клиники предлагают услугу оценки биологического возраста на основании результатов анализов. В одной из такой клиник ИИ-модель выдала результат, который сильно отличается от хронологического возраста. При этом все анализы были нормальными. Сама модель ИИ была не опубликована. Насколько можно доверять таким результатам?

— На самом деле, если сама модель не опубликована, или нет научных статей по ней, то я бы ее результатам не доверял, потому что оценить ее просто невозможно. Скорее всего, это маркетинговый ход.

~Если лаборатория не говорит, как она считает биологический возраст, лично для меня это — красный флаг. ~Потому что, если вы хорошо понимаете, как рассчитать биологический возраст, то вы понимаете и то, на что реально уходят средства в процессе реализации услуги. В первую очередь это сдача анализа на биомаркеры. В то же время, надо не забывать, что разработка моделей — это работа. Если модель действительно хорошая и было потрачено много ресурсов на ее создание и валидацию, то брать за ее использование деньги не зазорно, пусть это и выглядит как щелчок кнопкой для пользователя. На нынешнем уровне развития моделей биовозраста стоимость их использования не должна быть высокой. Когда все валидации и проверки будут пройдены, ситуация может поменяться.

— А если модель опубликована, есть ли вообще смысл сейчас идти и оценивать свой биологический возраст? Ведь скорее всего после этого все рекомендации сведутся к базовым правилам здорового образа жизни…

— На самом деле на вопрос "хочу ли я обобщенно измерить свое состояние здоровья на основе каких-либо биомаркеров" разные люди ответят по-разному. Поэтому сложно как-то однозначно сказать, есть ли в этом смысл.

Вы же можете просто сесть и сказать: "Я чувствую себя на 32 года". Это тоже своего рода "часы старения". Ваше самоощущение — тоже измерение, которое будет характеризовать вашу собственную оценку здоровья, которая очень хорошо сама по себе коррелирует с риском смерти от всех медицинских причин.

Но вопрос можно поставить по-другому: хочу ли я в целом знать, что с моим организмом? Мне кажется, этот вопрос с клинической точки зрения более интересный, потому что если у меня биомаркеры старения окажутся вне нормы, то это тревожный знак. Например, если у меня повышены липопротеины низкой плотности, то у меня выше и риск атеросклероза, который тащит за собой уже кардиоваскулярные заболевания. Эти знания позволят мне превентивно отсрочить развитие различных возраст-зависимых патологий.

— Есть ли вообще смысл в этих "часах", можно же просто сдать обычные анализы, которые бы показали, что происходит с этими биомаркерами старения без расчета биологического возраста…

— Можно, но это 15–20 биомаркеров, в которых обычному человеку долго разбираться, да и вряд ли он вообще захочет это делать. А если свести их в одно число, то все становится гораздо понятнее. ~В теории такие "часы" могут стать каким-то стандартным анализом у терапевта. ~

Но пока у нас нет конкретных клинических рекомендаций и панелей биомаркеров. Пока все калькуляторы биологического возраста — это какие-то игрушки, которые рассеяны по рынку. И постоянно будут появляться новые модели. Пока что сам по себе расчет биологического возраста — непонятный продукт.

— Если все же получится ученым собрать единую панель биомаркеров старения и создать идеальные "часы", поможет ли это как-то отсрочить наступление старения?

— В определенном смысле да. Мы знаем, что любое лекарство должно пройти клинические испытания. Но есть так называемые геропротекторы, которые обещают продлить здоровую жизнь. И с ними ситуация сложнее, потому что испытания требуют десятилетий, а финансировать их мало кто готов.

Если невозможно напрямую измерить эффект продления жизни, ожидая, когда участники исследования умрут через 10–20 лет, то мы можем использовать биологический возраст как косвенный, но достоверный показатель. Когда он снижается, это означает уменьшение рисков смерти и улучшение биомаркеров.

Если мы достигнем консенсуса по биомаркерам, сразу появятся новые калькуляторы биовозраста, и тогда мы сможем тестировать больше лекарств и делать их безопаснее и эффективнее.

Так что в какой-то степени они помогут в борьбе со старением.

— Как думаете, когда появятся такие "часы старения"?

— Я вернусь к моему рассуждению относительно работы консорциума по биомаркерам старения. Он уже два года работает, и они пришли к консенсусу по 12 биомаркерам. Так что я думаю, такие алгоритмы появятся примерно через 5 лет. Может быть даже быстрее.