Una súper molécula combatirá todos los coronavirus futuros

"En los últimos años hemos acelerado la investigación farmacéutica a velocidades nunca antes experimentadas solo con un objetivo: enfrentarnos a una amenaza recién llegada y que sabemos que se va a repetir, los coronavirus". Son palabras de Charles Craik, profesor de química farmacológica de la Universidad de California, en San Francisco, al anunciar al mundo su último hallazgo.

Craik es coautor de un nuevo estudio que parece haber hallado la llave para combatir todos los coronavirus presentes, y quizá futuros. Su trabajo, publicado esta semana en Science Advances, ha consistido en el desarrollo de una nueva molécula capaz de penetrar en la sala de máquinas de los organismos del tipo SARS-Cov-2 y de sus variedades.

En estudios preclínicos, el compuesto ha demostrado una eficacia mejor que los actuales medicamentos para la covid, el Síndrome Respiratorio de Oriente Medio (MERS) y otras enfermedades similares que se caracterizan por provocar brotes periódicos a nivel global. De hecho, se cree que podría inhibir coronavirus en general, lo que supondría un avance radical en la lucha contra las pandemias futuras.

La investigación se ha centrado en una enzima conocida como proteasa MPro. Se trata de una diana ideal para el diseño de antivirales ya que se encuentra expresada en diferentes variantes víricas. Es muy inmunogénica (es decir, provoca respuesta inmune) y su papel es crítico en la reproducción del virus, al ser liberada por las células infectadas.

En concreto, el virus SARS-CoV-2 utiliza fragmentos útiles de esta proteína para replicarse dentro de las células humanas. Proteasas parecidas se han utilizado también para combatir otros virus como el VIH. En el caso del agente causal del SIDA, son muy eficaces los inhibidores de proteasa VIH-1, por ejemplo.

Un entorno virtual donde predecir resultados

Al bloquear la acción de estas enzimas se impide que el organismo infectivo madure y se pueda reproducir. En este caso, los investigadores han utilizado un programa digital de acoplamiento molecular. Se trata de un entorno virtual donde se puede simular y predecir la posición más favorable de los componentes de una molécula al unirse a otra. Es una especie de modelo informático que prevé el modo en el que dos proteínas prefieren relacionarse.

La asociación de dos moléculas y la posición que adoptan tiene un papel esencial en las señales que se emiten entre ellas. En función de diversos parámetros, las relaciones que se establecen pueden ser muy diferentes: por ejemplo dos moléculas pueden ser agonistas (potenciarse en sus acciones) o antagonistas (inhibir una la acción de otra).

Cuando se detecta una proteína que favorece la acción de un virus, como el caso de MPro, la industria farmacéutica busca antagonistas que bloqueen ese trabajo.

Con este programa, y tras 18 meses de pruebas con miles de sustancias, los autores del estudio identificaron varias docenas de estructuras moleculares que podrían bloquear MPro. El trabajo es similar a tener en un cajón millones de llaves e ir probando una a una hasta encontrar cuál cierra la puerta de entrada para un virus.

Una vez encontradas las docenas de candidatas, llegó la parte más complicada de la investigación. Todas ellas tenían capacidades antivirales relativamente bajas. Era necesario conocer mejor su mecanismo de acción y potenciarlo. Para ello, se utilizaron técnicas de síntesis molecular. En esencia, se trata de estudiar las estructuras de las moléculas y modificar su receta, como un cocinero puede cambiar la cantidad de los ingredientes de un plato o el orden en que se cocinan para potenciar un determinado sabor.

Así, se llegó a la conclusión de que una modificación sencilla de dos de esas moléculas candidatas (AVI-4516 y AVI-4773) permitía atacar directamente a las regiones activas de la diana MPro. Se había dado con la llave deseada.

"El mejor antiviral que hay hoy"

Además, ninguna de estas dos moléculas bloquea la acción de otras proteínas humanas beneficiosas. El último eslabón de la investigación fue probar estas dos moléculas contra SARS-CoV-2. Ambas mostraron estar entre los mejores inhibidores del virus conocidos. "Diría incluso que son, de facto, el mejor antiviral que hay hoy", asegura Melanie Ott, viróloga participante en la publicación.

Las dos sustancias cumplieron todos los requisitos para convertirse en un futuro fármaco: bloquearon la actividad de la diana deseada, viajaron fácilmente por el cuerpo del paciente (de momento, ratones) para asegurarse llegar al objetivo y se demostraron seguras.

Ambas tienen potencial para atacar dianas de cualquier virus de estas familias pandémicas y, además, son fáciles de manipular, por lo que podrían ser buenas candidatas a formar parte de una futura investigación clínica con humanos. Sus descubridores creen que pueden suponer una revolución para combatir las próximas pandemias.