Para la industria farmacéutica, el laboratorio invisible que albergan las bacterias despierta una mezcla de fascinación y frustración. Estos microorganismos son capaces de producir de forma natural múltiples variantes de compuestos eficaces contra los tumores, pero las reglas de este juego de ingeniería biológica siguen, a grandes rasgos, ocultas. Ahora, una investigación internacional liderada por la Universidad de Warwick (Reino Unido) y la Universidad de Monash (Australia) ha logrado resolver parte del enigma. Los científicos han descifrado el mecanismo de «quita y pon» que utilizan estos microbios, para ensamblar medicamentos, un hallazgo que promete revolucionar tanto la velocidad a la que diseñamos las terapias oncológicas del futuro como su precisión. El trabajo, publicado en la revista científica ' Nature Communications ', se centra en una estrategia conocida como biosíntesis combinatoria. En esencia, consiste en aprovechar las maquinarias enzimáticas de las bacterias para fabricar distintas versiones de un fármaco. Hasta la fecha, los intentos de replicar o modificar este proceso en el laboratorio chocaban contra un muro : nadie sabía exactamente cómo interactuaban estas proteínas entre sí para pasarse el testigo de la fabricación sin cometer errores. Al desvelar este código, los científicos han abierto la puerta a construir una biblioteca de compuestos sintéticos optimizados para combatir tumores especialmente agresivos. La clave del hallazgo reside en unas regiones moleculares bautizadas como «dominios de acoplamiento». Según revela el análisis del equipo, estas regiones funcionan de manera idéntica a los conectores de las piezas de un puzle . Actúan como el enlace entre el motor central de ensamblaje del fármaco y las enzimas periféricas, encargadas de construir la «capucha» variable del compuesto, la zona que determina contra qué tipo de cáncer va dirigido el ataque. Al ser un punto de conexión compatible con diferentes socios enzimáticos, la bacteria puede permitirse el lujo de diversificar su armamento médico manteniéndose precisa, explican los autores. El químico Munro Passmore, investigador en la Universidad de Warwick y primer autor del estudio, destaca el asombro que ha causado la simplicidad del sistema. «Sabíamos que las bacterias podían generar de forma natural múltiples versiones de fármacos potentes contra el cáncer, pero no teníamos idea de cómo lo conseguían», explica Passmore. Para el científico británico, el secreto de que este mecanismo haya esquivado a los investigadores durante tanto tiempo es que es «elegantemente económico» . «Este trabajo finalmente rompe ese código. Hemos identificado cómo cooperan las distintas enzimas, y es justo el avance que necesitábamos para empezar a diseñar y manipular estos fármacos nosotros mismos en el laboratorio», añade. La familia de compuestos que se beneficia de este descubrimiento es la de los inhibidores de la HDAC (histona deacetilasa), unas moléculas que bloquean las enzimas que emplean las células tumorales para controlar qué genes se encienden o se apagan. Entre ellos se encuentra la romidepsina, un tratamiento ya aprobado por las autoridades sanitarias para combatir los linfomas de células T (un tipo de cáncer de la sangre). Sin embargo, existía otra variante químicamente emparentada y descubierta hace décadas, denominada FR-901375, cuya ruta de síntesis había permanecido en el misterio absoluto hasta que este equipo integró herramientas de modelado por inteligencia artificial (mediante la herramienta AlphaFold) y espectrometría de masas para mapear sus interacciones. El avance no solo explica el funcionamiento de una maquinaria refinada por millones de años de evolución natural mediante combinaciones genéticas, sino que proporciona un manual de instrucciones para mejorar a la propia naturaleza. El objetivo final ya no es observar cómo la bacteria fabrica sus defensas, sino utilizar sus conectores para hibridar componentes que nunca antes se habían cruzado en un entorno natural. El profesor Greg Challis, investigador en Química Sostenible en Monash, subraya el giro radical que supone este enfoque para la medicina de precisión. «Esta investigación nos da el mapa genético para hacer lo mismo que hace la naturaleza, pero de forma más rápida y mejor», asegura Challis. Al aplicar la lógica evolutiva a la inversa, el equipo se prepara ya para alterar estas cadenas de montaje biológicas de manera dirigida. «Ahora podemos diseñar vías sintéticas que generen nuevos candidatos a fármacos anticancerosos con propiedades optimizadas para su uso en los hospitales , buscando una mayor potencia, una mejor selectividad hacia las células enfermas y, sobre todo, menos efectos secundarios para los pacientes», concluye.
