Как голод может продлить жизнь
Умеренность в пище считается важным средством поддержания здоровья и долголетия. А чтобы не приходилось чересчур страдать от отсутствия любимых пирожных и колбасы, дефицит питания можно «сыграть». Имитаторы эффектов ограничения калорий — вещества, влияние которых на организм остается плохо изученным, но весьма перспективным для долгой активной жизни.
Поиски «эликсира молодости» продолжаются тысячи лет, но существенно удлинить человеческую жизнь не удалось пока ни магам, ни алхимикам. Несколько больше надежд дают недавние биологические открытия: по крайней мере теперь мы лучше понимаем, как устроено старение и что ему можно противопоставить. Некоторые из действительно работающих стратегий борьбы связаны с изменением образа жизни. Это и ограничение потребления калорий, и интервальное голодание, и физическая активность. Все они по крайней мере частично направлены на усиление аутофагии — процесса, который нередко называют «контролируемым самоубийством» клетки. Он является важнейшей частью ее нормальной жизни, позволяя избавляться от внутриклеточных патогенов, уничтожать поврежденные белки и органеллы прежде, чем они нанесут ущерб.
Аутофагия клеток в мозге замедляет накопление белковых агрегатов — бета-амилоида и тау-белка (при болезни Альцгеймера) и телец Леви (при паркинсонизме). Включаясь в пораженных инфекцией клетках, она поставляет иммунной системе образцы молекул патогена для развития эффективного ответа. Имеются данные о связи нарушения аутофагии с развитием ожирения и диабета II типа. Но главное для нас — то, что ее замедление происходит в стареющем организме: недаром для пожилого возраста так характерны все перечисленные выше заболевания. Считается, что стимуляция этих процессов позволит замедлить старение и увеличить продолжительность жизни, а один из перспективных инструментов запуска аутофагии — ограничение потребления калорий.
Самодисциплина для самоисцеления
Эффективность умеренного голодания многократно показана в экспериментах на самых разных модельных организмах, от дрожжей и нематод до грызунов и макак. Однако добиться от людей добровольного самоограничения оказалось куда сложнее. Недаром, несмотря на все доводы медиков, число людей с избыточным весом за последние 40 лет почти утроилось. По оценкам ученых из Гарвардской школы общественного здравоохранения, более 57% нынешних американских детей уже к 35 годам будут страдать ожирением. Каждый, кто клялся себе начать с понедельника новую жизнь, знает, как тяжело дается дисциплина. Вот если бы можно было просто проглотить таблетку!
Как ни странно, это вполне возможно: так работают миметики ограничения калорий (Calorie restriction mimetics, CRM) — соединения, имитирующие эффекты голодовки. Первыми и самыми простыми из них оказались антигликолитики, подавляющие усвоение из пищи высокоэнергетических жиров и углеводов. Однако их влияние на организм чересчур сложно, что приводит к многочисленным и часто опасным побочным эффектам. По счастью, сигнальные пути, участвующие в запуске аутофагии (в том числе и в ответ на нехватку пищи), установлены достаточно детально. Мы можем целенаправленно искать вещества, избирательно действующие на нужные этапы этого процесса и вовлеченные в него белки.
Звенья гибельной цепи
Например, пока питательных веществ хватает, в клетке сохраняется достаточно аденозинтрифосфата (АТФ), ацетилкофермента А (ацетил-КоА) и восстановленного никотинамидадениндинуклеотида (NADH) — важнейших участников метаболизма. Присутствие этих веществ напрямую ингибирует работу некоторых ключевых белков аутофагии, таких как сиртуины. Другие подавляются ферментом Р300, который реагирует на присутствие ацетил-КоА, третьи «выключаются» рецепторами межклеточных гормонов, факторов роста. Нехватка питания, которая приводит к уменьшению запасов АТФ, ацетил-КоА и NADH, отсутствие факторов роста и дезактивация белка Р300, не получающего ацетил-КоА, — все это запускает «самопереваривание» и обновление клетки. Каждое из этих звеньев может стать целью для воздействия CRM-препаратов.
Исследования CRM лишь начинаются: окончательных доказательств их пользы для организма пока нет. И уж тем более не существует фармакологических средств, которые использовали бы CRM; встречающиеся в продаже всевозможные биологически активные добавки и чудодейственные травяные препараты к таковым отнести нельзя. Однако медики уже определили некоторые вещества, способные влиять на работу регуляторных механизмов аутофагии, и продолжают изучать их эффекты, будь то снижение содержания в клетке небольших молекул ацетил-КоА или NADH или регуляция ферментов. Попробуем рассмотреть оба метода имитации.
Метод малых молекул
Ацетил-КоА производится ферментом цитратлиазой при расщеплении питательных углеводов. Работу этого белка подавляет гидроксицитрат, содержащийся в карри (плоды гарцинии камбоджийской) и каркаде (отвар гибискуса) — и в бесчисленных «жиросжигающих» БАДах недоказанного действия. В самом деле, гидроксицитрат снижает синтез ацетил-КоА, и эксперименты показали, что под его действием замедляется накопление жировых капель в куриных гепатоцитах, а у крыс усиливается метаболизм белков. Однако к людям это почти не относится: если вещество и обладает каким-то эффектом, то очень небольшим и краткосрочным.
Другой вариант — влияние на уровень NADH. Эти молекулы синтезируются клеткой из витамина В3 — никотинамида и близких к нему соединений, таких как рибозид никотинамида или никотиновая кислота. Теоретически целенаправленный прием этих препаратов может обеспечить поддержание нужного количества NADH в клетках. И действительно, показано, что никотинамида рибозид может предотвращать дегенерацию нейронов; никотинамид поддерживает функционирование сердца при кардиомиопатии. Но спешить за такими БАДами также пока рано: нужные исследования проведены лишь на культурах клеток и животных моделях.
В медицинской практике применяется разве что никотиновая кислота, которую используют для нормализации жирового обмена. Однако это не гарантирует ее эффективности в предотвращении сердечно-сосудистых заболеваний, а тем более в замедлении процессов старения. Что бы ни обещали производители БАДов, этот способ имитации голода лишь прорабатывается учеными. Но как дела с другим? В конце концов, тот же уровень NADH влияет на аутофагию, меняя активность сиртуинов и других белков, — и CRM способен воздействовать непосредственно на них.
Метод регуляции белков
Активность сиртуинов можно регулировать некоторыми полифенолами, включая такое известное соединение, как ресвератрол, содержащееся в винограде, орехах, зеленом чае и красном вине. В самом деле, ресвератрол считается возможной причиной «французского парадокса» — довольно низкого уровня коронарной болезни сердца на фоне диеты, богатой холестерином и насыщенными жирами животных. Имеются данные о положительном влиянии ресвератрола и на кишечную микрофлору, и на восстановление нейронов у модельных мышей с болезнью Альцгеймера. Положительные результаты дают и некоторые клинические эксперименты. Так, у принимавших ресвератрол пациентов с диабетом II типа значительно уменьшились показатели маркеров окислительного стресса, а также индекс массы тела и кровяное давление.
Другой белковой мишенью может стать фермент P300 — белок, регулирующий работу массы генов клетки. Веществ, которые могут влиять на его активность, тьма, и изучены они лучше всех. Например, для гарцинола (содержится в карри) уже продемонстрировано антиоксидантное, противомикробное, противораковое действие и накоплено столько исследований «в пробирке» и на животных моделях, что осталось проверить его фармакокинетику — и можно переходить к клиническим испытаниям. Не отстает и куркумин — его антибактериальные свойства открыли еще в 1949 году, и к нашему времени получено немало результатов исследований как на животных, так и на людях. А спермидин (соя, дуриан, яблоки, брокколи) недавно удостоился большого обзора в журнале Science: исследования позволяют считать, что его потребление коррелирует со снижением смертности от сердечно-сосудистых заболеваний и рака.
Однако наиболее признанными веществами из нашего списка CRM пока что остаются ингибиторы mTOR — прежде всего рапамицин, нашедший применение в качестве иммунодепрессанта. К сожалению, средством продления жизни сам по себе он не станет: при продолжительном получении рапамицин начинает воздействовать на mTOR в составе других белковых комплексов, ведя к тяжелым побочным эффектам. Поиск «рапалогов», аналогов рапамицина, которые будут действовать лишь на нужный белковый комплекс mTOR, еще продолжается.
Установить факторы, влияющие на продолжительность человеческой жизни, чрезвычайно сложно: уж слишком их много, и слишком они разнообразны. Особенно нелегко выяснить эффекты отдельных веществ из всего многообразия, поступающего в организм с пищей. Недаром почти все CRM применяются пока что лишь в составе добавок сомнительного происхождения. Но ученые продолжают работу, и, возможно, вскоре такие препараты войдут в область доказательной медицины, а на полках аптек появятся эффективные «имитаторы голода» — долгожданные таблетки от старости. Ну а пока этот момент не настал, нам остается старый добрый метод самоограничений и самодисциплины.