Ученые выяснили, как идентичность клеток сохраняется при их делении
Каждая клетка человеческого тела содержит одни и те же генетические инструкции, закодированные в ее ДНК. Однако из примерно 30 000 генов каждая клетка экспрессирует только те гены, которые ей необходимы, чтобы стать нервной клеткой, иммунной клеткой или любым из сотен других типов клеток в организме.
Судьба каждой клетки во многом определяется химическими модификациями белков, украшающих ее ДНК; эти модификации, в свою очередь, контролируют, какие гены включаются или выключаются. Однако когда клетки копируют свою ДНК для деления, они теряют половину этих модификаций, в результате чего возникает вопрос: как клетки сохраняют память о том, какими клетками они должны быть?
Новое исследование Массачусетского технологического института предлагает теоретическую модель, которая помогает объяснить, как эти воспоминания передаются из поколения в поколение при делении клеток. Исследовательская группа предполагает, что внутри ядра каждой клетки трехмерная структура ее генома определяет, какие части генома будут отмечены этими химическими модификациями. После того, как клетка копирует свою ДНК, метки частично теряются, но трехмерное сворачивание позволяет каждой дочерней клетке легко восстанавливать химические метки, необходимые для сохранения ее идентичности. И каждый раз, когда клетка делится, химические метки позволяют ей восстановить трехмерную структуру генома. Таким образом, манипулируя памятью между трехмерными складками и метками, память можно сохранить на протяжении сотен клеточных делений.
«Ключевым аспектом различий между типами клеток является то, что разные гены включаются или выключаются. Очень сложно трансформировать один тип клеток в другой, потому что эти состояния очень преданы друг другу», — говорит ведущий автор исследования Джереми Оуэн. «В этой работе мы разработали простую модель, которая подчеркивает качественные особенности химических систем внутри клеток и то, как они должны работать, чтобы сделать воспоминания об экспрессии генов стабильными». Старшим автором является профессор Массачусетского технологического института Леонид Мирный. Исследование было опубликовано в журнале Science.
Внутри клеточного ядра ДНК обернута вокруг белков, называемых гистонами, образуя плотно упакованную структуру, известную как хроматин. Гистоны могут иметь различные модификации, которые помогают контролировать, какие гены экспрессируются в данной клетке. Эти модификации создают «эпигенетическую память», которая помогает клетке сохранять свой тип клеток. Однако то, как эта память передается дочерним клеткам, остается загадкой.
Предыдущая работа лаборатории Мирного показала, что трехмерная структура свернутых хромосом частично определяется этими эпигенетическими модификациями или метками. В частности, они обнаружили, что определенные участки хроматина с метками, говорящими клеткам не читать определенный сегмент ДНК, притягиваются друг к другу и образуют плотные комки, называемые гетерохроматином, к которым клеткам трудно получить доступ.
В своем новом исследовании Мирни и его коллеги хотели ответить на вопрос, как эти эпигенетические метки сохраняются из поколения в поколение. Они разработали вычислительную модель полимера с несколькими отмеченными областями и увидели, что эти отмеченные области схлопываются друг в друга, образуя плотный комок. Затем они изучали, как эти отметки теряются и приобретаются.
Когда клетка копирует свою ДНК, чтобы разделить ее между двумя дочерними клетками, каждая копия получает примерно половину эпигенетических меток. Затем клетке необходимо восстановить утраченные метки, прежде чем ДНК будет передана дочерним клеткам, и способ складки хромосом служит ориентиром того, куда должны идти эти оставшиеся метки.
Эти модификации добавляются специализированными ферментами, известными как ферменты «читатель-писатель». Каждый из этих ферментов специфичен для определенной метки, и как только они «читают» существующие метки, они «записывают» дополнительные метки в близлежащих местах. Если хроматин уже свернут в трехмерную форму, метки будут накапливаться в регионах, которые уже имели модификации, унаследованные от родительской клетки.
«Есть несколько доказательств того, что распространение может происходить в 3D, то есть, если есть две части, находящиеся рядом друг с другом в пространстве, даже если они не соседствуют вдоль ДНК, то распространение может происходить от одной к другой», — говорит Оуэн. «Вот как 3D-структура может влиять на распространение этих отметок».
Этот процесс аналогичен распространению инфекционных заболеваний, поскольку чем больше контактов имеет область хроматина с другими областями, тем больше вероятность ее изменения, точно так же, как человек, восприимчивый к определенному заболеванию, с большей вероятностью заразится. по мере увеличения их количества контактов. В этой аналогии плотные области гетерохроматина подобны городам, где люди много социальных взаимодействий, в то время как остальная часть генома сравнима с малонаселенными сельскими районами.
«По сути, это означает, что следы будут повсюду в плотной области и будут очень редкими за ее пределами», — говорит Мирни.
Новая модель предполагает возможные параллели между эпигенетическими воспоминаниями, хранящимися в свернутом полимере, и воспоминаниями, хранящимися в нейронной сети, добавляет он. Паттерны меток можно рассматривать как аналогии паттернов связей, образующихся между нейронами, которые срабатывают вместе в нейронной сети.
«В целом это говорит о том, что подобно тому, как нейронные сети способны выполнять очень сложную обработку информации, описанный нами механизм эпигенетической памяти может обрабатывать информацию, а не только хранить ее», — говорит он.
Хотя эта модель, казалось, предлагала хорошее объяснение того, как можно поддерживать эпигенетическую память, исследователи обнаружили, что в конечном итоге активность фермента чтения-писателя приведет к тому, что весь геном будет покрыт эпигенетическими модификациями. Когда они изменили модель, чтобы сделать фермент более слабым, она не охватывала достаточную часть генома, и воспоминания были потеряны через несколько поколений клеток.
Чтобы модель более точно учитывала сохранение эпигенетических меток, исследователи добавили еще один элемент: ограничение количества доступного фермента чтения-записи. Они обнаружили, что если количество фермента поддерживать в пределах от 0,1 до 1 процента от числа гистонов (процент, основанный на оценках фактического содержания этих ферментов), их модельные клетки могут точно сохранять свою эпигенетическую память на протяжении сотен поколений. в зависимости от сложности эпигенетического паттерна.
Уже известно, что клетки с возрастом начинают терять свою эпигенетическую память, и теперь исследователи планируют изучить, может ли процесс, описанный в этой статье, играть роль в эпигенетической эрозии и потере идентичности клеток. Они также планируют смоделировать заболевание под названием прогерия, при котором клетки имеют генетическую мутацию, приводящую к потере гетерохроматина. Люди с этим заболеванием испытывают ускоренное старение.
«Механистическая связь между этими мутациями и эпигенетическими изменениями, которые в конечном итоге происходят, не совсем понятна», — говорит Оуэн. «Было бы здорово использовать такую модель, как наша, где есть динамические метки вместе с динамикой полимеров, чтобы попытаться объяснить это».
Исследователи также надеются поработать с коллегами для экспериментальной проверки некоторых предсказаний своей модели, что можно сделать путем изменения уровня ферментов чтения-записи в живых клетках и измерения влияния на эпигенетическую память.