Медицина против старения. Перспективные методы продления жизни

Биолог Светлана Бозрова — об уже зарекомендовавших и новейших направлениях в антиэйдж-медицине.

В последние годы в медицине активно изучаются разные способы продления жизни. В предыдущей статье мы рассматривали, какие молекулы современная наука считает перспективными для терапии старения и связанных с ним заболеваний. Однако исследователи не ограничиваются одной лишь фармакотерапией, когда речь идет о борьбе со старостью. Биолог Светлана Бозрова рассказывает о самых разных антиэйдж-методах в науке и клинической практике — митохондриальной терапии, восстановлении иммунной системы, обновлении тимуса, терапии с помощью внеклеточных везикул и многих других.

Митохондриальная терапия

Еще недавно была очень популярна свободнорадикальная теория старения, согласно которой большинство признаков старения развивалось из-за негативного действия активных форм кислорода (АФК). Сейчас известно, что это не совсем так, хотя с возрастом действительно нарушается окислительно-восстановительный баланс вследствие старения митохондрий. Именно поэтому один из методов борьбы со старением — их омоложение.

С возрастом митохондрий с мутировавшей ДНК становится всё больше. Модифицировать все митохондрии невозможно, поэтому терапия направлена лишь на изменение соотношения здоровые митохондрии / поврежденные митохондрии. Для такого редактирования используется несколько генетических методов, один из которых — широко известный метод Crispr/Cas9, основанный на принципах работы и компонентах иммунной системы бактерий. Остальные способы работы с митохондриями несколько проще — модификации в ДНК происходят за счет работы специальных ферментов. У каждого из этих подходов есть, увы, свои ограничения.

Другая технология устранения повреждений митохондрий — полная замена поврежденных органелл на новые. Клетки в нашем организме способны обмениваться митохондриями друг с другом, а донорами могут служить разные: мезенхимальные стволовые, фибробласты, тромбоциты и др. Способов введения новых митохондрий тоже несколько — трансплантация непосредственно в клетки, которые затем возвращаются в организм, или же системное введение органелл в общий кровоток.

Митохондриальная терапия имеет много положительных эффектов. Клетки лучше обновляются, не уходят без необходимости в апоптоз, усиливается их активность. Благодаря этому возможно облегчить состояние пациентов с нейродегенеративными заболеваниями, диабетом, саркопенией, инсультом, инфарктом, а также при старении.

Однако одними митохондриями, конечно, не обойтись. Посмотрим, что еще может предложить наука для борьбы со старением.

Терапия иммунитета

Каждый, кто интересовался темой старения, слышал про стерильное воспаление и то, что его уровень с каждым годом повышается. Особенно высок он у пожилых людей. Стерильное воспаление — связующее звено молекулярных каскадов и биологических процессов, ведущих к старению. Регулирует этот процесс иммунная система. Отклонения в ее работе зачастую ведут к ускоренному старению и росту стерильного воспаления. Кроме того, при нарушениях в иммунной системе ослабляется защитная функция организма. К этому ведет, к примеру, такой возрастной процесс, как инволюция тимуса.

Старение иммунной системы и возрастное стерильное воспаление тесно связаны. Они могут усиливать друг друга, что ведет к развитию различных заболеваний.

В основе иммунитета в большей степени лежит работа не органов, а клеток. Поэтому для омоложения иммунитета ученые работают по большей части с клетками. В иммунной системе всё очень взаимосвязано, невозможно выделить какие-то одни клетки, отвечающие за нарушения. Поэтому воздействие должно быть комплексное и очень умеренное, чтобы не вызвать еще большие нарушения.

Восстановление иммунной системы

Все клетки крови и иммунитета образуются из гемопоэтических стволовых клеток (ГСК). Они поддерживают гомеостаз иммунной системы на протяжении всей жизни. Однако именно эти клетки довольно сильно подвержены старению и с возрастом теряют свои свойства, необходимые для воспроизводства клеток иммунитета. Замедление или обращение вспять дегенеративных процессов позволяет вернуть правильную работу большинства ветвей иммунитета.

Ученые быстро поняли, что если восстановить ГСК, то восстановится и большая часть иммунной системы. Для этого они придумали использовать трансплантацию ГСК в костный мозг, за счет чего увеличивается общий пул рабочих клеток и ускоряется самообновление собственных ГСК организма.

Известно, что трансплантация ГСК позволяет снизить или даже остановить возрастной клональный гемопоэз. Это опасное возраст-зависимое заболевание часто приводит к развитию лейкозов или проблем с сердечно-сосудистой системой.

Однако, работая с ГСК, мы воздействуем одновременно на большинство ветвей иммунитета. Иногда бывает необходимо более прицельное воздействие на отдельные типы клеток. Например, только на Т-клетки или на натуральные киллеры. В таких случаях наука уже может предложить более точные инструменты.

Скажем, чтобы работать только с Т-киллерами, чье количество значительно падает при старении, исследователи придумали способ, позволяющий удлинять теломеры в Т-клетках, тем самым отдаляя их старение.

Прицельная терапия клеток врожденного и приобретенного иммунитета

Огромный вклад в развитие возрастного стерильного воспаления вносят макрофаги — клетки, поглощающие патогены и токсичные вещества в организме. Ученые ищут различные мишени в этих клетках, на которые можно воздействовать, чтобы снизить воспалительную активность макрофагов и уменьшить таким образом стерильное воспаление.

Одна из таких мишеней — фермент протеинкиназа Р38, чья повышенная активность приводит к развитию воспалительных процессов. Исследователи выяснили, что если давать испытуемым ингибиторы этой молекулы перорально, то хроническое воспаление значительно снижается.

Гранулоциты — эозины, базофилы, нейтрофилы — основные игроки врожденного иммунитета, оперативно реагирующие на чужеродное вторжение в организм. Все они, к сожалению, сильно подвержены клеточному старению. Чтобы это предотвратить, исследователи попробовали пересаживать молодые клетки старым мышам.

Это вызвало не только омоложение иммунной системы, но и значительное улучшение состояния всего организма пожилых животных.

Также одну из важнейших ролей в работе как врожденного, так и приобретенного иммунитета играют дендритные клетки. Они насыщают периферические ткани нашего организма и выполняют функции разведчиков, поглощая чужеродные молекулы для выявления опасных патогенов. Их активность с возрастом падает, и, чтобы ее поддержать, ученые придумали стимулировать один из рецепторов на поверхности этих клеток.

Обновление тимуса

Тимус — орган иммунной системы, в котором происходит созревание и развитие Т-лимфоцитов, одного из ключевых игроков приобретенного иммунитета. С возрастом тимус подлежит инволюции — постепенному разрушению и потере своих функций. Она вносит значительный вклад в развитие системного возрастного воспаления. Это происходит в частности из-за того, что снижается способность тимуса отбраковывать Т-лимфоциты, активные против собственных тканей организма. Кроме того, инволюция тимуса приводит к повышенному риску развития инфекций из-за остановки производства клеток, защищающих от них.

Ученые ищут различные способы остановить процесс инволюции. Успешно сработала генная инженерия. Клетки тимуса модифицировали таким образом, чтобы они производили большее количество белка, отвечающее за их развитие. Благодаря этому удалось восстановить архитектуру тимуса и снизить уровень возрастного воспаления у пожилых мышей.

Прямое подавление воспаления

Точка схождения большинства воспалительных процессов — транскрипционный фактор Nf-kB. Именно его работа запускает воспаление, стимулирует апоптоз и иммунную систему. За последние десятилетия было доказано, что с возрастом активность этого белка повышается и благодаря этому изменяется регуляция генов, ответственных за развитие воспаления. От этого страдают сердечно-сосудистая система, почки, а также развиваются нейродегенеративные заболевания.

Фармакологи уже разработали ряд препаратов, которые влияют на работу Nf-kB. Например, хорошо работает метформин, который сейчас применяется для лечения сахарного диабета, но имеет большой потенциал и для терапии стерильного воспаления.

В животных и клеточных моделях хорошо себя показали такие вещества, как пирролидиндитиокарбамат (продлевал жизнь плодовым мушкам) и пипоксалан (удачно подавлял воспаления в клетках).

Довольно активно ученые изучают и вещества природного происхождения, биофлавоноиды: байкалеин, бразилин, корилагин, нарингин и другие.

Сейчас они используется только в китайской медицине, однако, возможно, скоро появятся свидетельства их эффективности и их начнут применять в доказательной медицине для терапии заболеваний, связанных с воспалением.

Другая мишень для ученых — инфламмасома. Это белковый комплекс, который активирует воспаление наряду с Nf-kB. Его чрезмерная активность связана с такими заболеваниями, как болезнь Альцгеймера, рассеянный склероз, атеросклероз, сахарный диабет и некоторые виды рака.

Для подавления активности инфламмасомы, которая возрастает при старении, уже подтвердили свою эффективность на экспериментальных моделях глибурид и вещества под номерами 16673-34-0 и JC124, созданные на основе модификаций глибурида. Также успешным показало себя вещество МСС950 — один из наиболее сильнодействующих селективных ингибиторов инфламмасомы на сегодняшний день.

Среди природных соединений подавляет инфламмасому партенолид — вещество, содержащееся в девичей пижме Tanacetum parthenium. В народной медицине его часто применяют в качестве противовоспалительного компонента травяных сборов. Возможно, скоро он окажется среди средств доказательной фармакологии, помогающих пациентам в борьбе с возраст-зависимыми воспалительными процессами.

Клеточная терапия

Клеточная терапия подразумевает доставку донорских или собственных клеток пациента в его организм. Чаще всего в таких случаях говорят о стволовых клетках различных типов.

Стволовые клетки способны превращаться в определенные разновидности взрослых клеток. Это делает их потенциально удобным инструментом для омоложения тканей стареющего организма.

Поговорим о том, какие типы стволовых клеток ученые используют для потенциального омоложения организма.

Мезенхимальные стволовые клетки

Этот тип клеток сохраняется в зрелых тканях организма. Они обладают высокой способностью к превращению во взрослые клетки, а также к самообновлению. Именно поэтому их очень удобно использовать для омоложения собственных тканей пациента.

В настоящее время мезенхимальные стволовые клетки становятся настоящими инструментами клеточной терапии за счет того, что имеют возможность превращаться во многие разновидности клеток. Они уже успешно показали себя в терапии нейродегенеративных, сердечно-сосудистых, костных и других возрастных заболеваний. Помимо обновления тканей они снижают уровень воспаления в организме и регулируют апоптоз.

Индуцированные плюрипотентные стволовые клетки

Не так давно считалось, что взрослые клетки невозможно вернуть в состояние стволовых. Однако команда нобелевского лауреата Синья Яманаки показала, что это не так.

Ученые выяснили, что достаточно заставить клетку производить всего четыре белка, чтобы она смогла вернуться в то состояние, из которого сможет развиться в любую другую клетку организма. Это было показано не только в экспериментальных моделях, но в клетках кожи человека — фибробластах.

Основных плюсов у такого подхода два. Во-первых, преобразование собственных тканей пациента позволяет решить этическую проблему с использованием клеток эмбрионов. Во-вторых, у пациентов, получающих такую терапию, существенно снижается риск отторжения новых клеток — ведь они его собственные.

Что же происходит при перепрограммировании взрослых клеток? Они полностью восстанавливают длину теломер и функции митохондрий, а также у них падает уровень окислительного стресса и начинают работать те же гены, что и у настоящих стволовых клеток.

Всё это говорит нам о том, что клеточное старение на самом деле обратимо!

Однако стоит помнить про подводные камни такого подхода — при возвращении клетке свойств эмбриональных, у нее появляется гораздо больше шансов переродиться в раковую клетку. Поэтому клеточная терапия индуцированными плюрипотентными стволовыми клетками требует тщательной проработки и усовершенствования.

Внеклеточные везикулы

Терапия с помощью внеклеточных везикул, полученных от стволовых клеток — достаточно новое направление в антиэйдж-медицине. Внеклеточные везикулы — пузырьки, покрытые мембраной. Функций у них две: удаление клеточного мусора и передача информации (в том числе генетической) другим клеткам. В медицине везикулы планируется применять в качестве переносчика полезных биологических грузов — нуклеиновых кислот, белков, низкомолекулярных соединений.

Среди стволовых клеток наибольшее количество везикул выделяется мезенхимальными, то есть теми, которые могут превращаться в различные клетки соединительной ткани, включая остеобласты (клетки кости), хондроциты (клетки хряща), миоциты (мышечные клетки) и адипоциты (жировые клетки, которые дают начало жировой ткани костного мозга).

Терапия мезенхимальными стволовыми клетками, хоть и имеет множество преимуществ, всё же на данный момент довольно опасна. Из-за нее могут возникать тяжелые осложнения, например, отторжение их организмов, онкологические заболевания. Эти побочные эффекты отсутствуют, если для терапии использовать не сами клетки, а выделяемые ими внеклеточные везикулы.

Ученые уже показали, что внеклеточные везикулы от мезенхимальных стволовых клеток, содержащие сигнальные белки и набор кодирующих и некодирующих РНК, успешно помогают в терапии многих заболеваний. Они значительно замедляют старение клеток, снижают общий уровень воспаления в организме и регулируют работу иммунной системы.

Очень активно на данный момент изучаются возможности трансплантации внеклеточных везикул от молодых доноров к пожилым.

Эксперименты на мышах показали, что выделенные от молодых животных везикулы при пересадке пожилым сородичам продлевали их жизнь на 10–15%. Это удивительно много!

Такие мыши становились активнее и бодрее, а их общие показатели здоровья значительно улучшались. Также у животных-реципиентов снижался уровень воспаления и замедлялось разрушение тимуса.

У такой терапии есть, однако, и подводные камни. Если взять внеклеточные везикулы не от молодых, а от стареющих стволовых клеток, можно получить не омоложение организма, а наоборот, его состаривание. Поэтому необходимо очень тщательно следить за состоянием тех стволовых клеток, которые применяются для терапии.

Генная терапия

Конечно же, генная терапия не обошла стороной проблемы старения. На данный момент в целом известно более 2000 генов, отвечающих за изменение продолжительности жизни. Однако у человека таких генов немного — не более десяти.

Выключая и включая различные комбинации генов с помощью малых молекул и микроРНК, можно добиться увеличения продолжительности жизни организма. Однако для большинства экспериментальных организмов такую комбинацию включателей/выключателей еще лишь предстоит подобрать.

Довольно широко известен случай Элизабет Пэрриш, которая ввела себе генетическую конструкцию с теломеразой с целью сохранения общей длины теломер и продления жизни. Однако судить об успехе эксперимента пока что рано: внешнее старение Элизабет совсем не замедлилось, а увеличение длины теломер в ее лейкоцитах находится в зоне допустимой ошибки измерения.

Среди интересных потенциальных мишеней для генетического редактирования находится ген BPIFB4. У большинства долгожителей один из его вариантов встречается гораздо чаще, чем остальные. Механизм действия этой модификации гена пока что не изучен, но известно, что с его помощью снижается уровень повреждения миокарда и воспаление у мышей с гипертонией и повреждениями сердечно-сосудистой системы.

Генная терапия — один из самых перспективных методов терапии старения, осталось лишь выяснить, с какими генами стоит работать в первую очередь.