Ученые нашли скрытую разметку жизненно важных генов

Исследователи из Университета Монпелье обнаружили, что клетка может одновременно удерживать в молекулах РНК соседние интроны, тем самым регулируя активность жизненно важных генов. Результаты работы Эммы Матье и Уильяма Ричи опубликованы в журнале Scientific Reports.

Гены человека состоят из экзонов, содержащих информацию для синтеза белка, и разделяющих их некодирующих участков — интронов. После считывания гена клетка удаляет интроны из РНК и соединяет экзоны, формируя матрицу для производства белка. Однако иногда отдельные интроны остаются в молекуле. Такая РНК быстро разрушается, из-за чего активность соответствующего гена снижается. Этот механизм, известный как удержание интронов, позволяет клетке регулировать работу сотен генов. В частности, он задействуется при превращении стволовых клеток в зрелые.

Матье и Ричи изучили данные нанопорового секвенирования шести линий раковых клеток человека. Эта технология позволяет считывать строение отдельных молекул РНК, причем одно прочтение охватывает сразу несколько участков гена. Благодаря этому ученые смогли сравнить состояние соседних интронов в пределах одной молекулы.

Анализ показал, что если клетка удерживает один интрон из пары, то почти всегда сохраняет и второй. Иными словами, решение затрагивает сразу несколько соседних участков. Исследователи исключили случайность и незавершенную сборку РНК как объяснение этого явления. Более того, у парных интронов сигналы, указывающие на необходимость вырезания, оказались даже сильнее, чем у одиночных. Рядом с такими участками также обнаружили белки TIA1 и U2AF2, которые обычно участвуют в удалении интронов.

Дополнительные сведения о значении этого механизма ученые получили из базы DepMap. Она объединяет результаты экспериментов, в которых исследователи поочередно отключают отдельные гены и наблюдают, как это влияет на выживание клеток. Выяснилось, что гены с парным удержанием интронов важнее для жизнеспособности клетки, чем гены с одиночным: их потеря переносится значительно тяжелее.

В шести исследованных линиях раковых клеток парное удержание интронов обнаружили у 29 генов. Почти все они отвечают за компоненты рибосом, производящих белки, или аппарата удаления интронов. Около трети этих генов кодируют субъединицы белковых комплексов, для нормальной работы которых необходима точная дозировка компонентов. Как избыток, так и недостаток одной из деталей может нарушить работу всего комплекса.

В целом удержание интронов затрагивает более 80% человеческих генов и участвует в различных процессах, включая созревание клеток крови и подавление активности генов-супрессоров опухолей при раке. Авторы предполагают, что парное удержание может служить частью механизма саморегуляции клетки. Когда определенного белка становится слишком много, он может связываться с собственной незрелой РНК и направлять ее на разрушение, помогая восстановить баланс.

Изучение этого процесса позволит лучше понять, какие гены особенно важны для выживания раковых клеток и какие уязвимости можно использовать при разработке методов борьбы с опухолями.