Così la terza dose riduce ospedalizzazioni e forme gravi di Covid. L’uso di farmaci immunomodulatori e antiiffiammatori

Nel report settimanale Università Cattolica-La Stampa le ultime scoperte scientifiche sulla lotta alla pandemia 

ROMA. Di pari passo alle conferme scientifiche sulla necessità della terza dose anti-Covid per diminuire i ricoveri in ospedale e le forme gravi della malattia, procedono gli studi internazionali sulle terapie con nuovi farmaci. Nel report di questa settimana ho identificato, come di maggiore interesse, i seguenti articoli pubblicati nelle diverse aree di studio e ricerca di Covid-19. Tra gli studi virologici, segnalo un interessante ricerca (Uddin MKM e altri) che analizza in 596 soggetti la validità del tampone molecolare su saliva comparandolo al tampone classico naso-faringeo. Da questa analisi, si evince che il tampone salivare è dotato di una buona sensibilità (80,3%) e di una ottima specificità (99,4%), il che rafforza ulteriormente l’idea che la saliva sia un campione biologico di facile accessibilità e di grande affidabilità per la diagnosi dell’infezione da SARS-CoV-2. E’ d’altro canto innegabile che, rispetto al tampone naso-faringeo, si tratta di un prelievo non invasivo e che non richiede la presenza di operatori dedicati, il che potrebbe essere molto importante per la gestione di questa fase della pandemia COVID-19.

Tamponi
In linea con questa ricerca, si segnala lo studio (Laferl H e altri) che mette a confronto la rilevazione molecolare di SARS-CoV-2 in due campioni biologici: il risciacquo della cavità orale ed il tampone bucale con il tampone naso-faringeo, che è attualmente lo standard diagnostico. I risultati ottenuti indicano chiaramente che queste due modalità, a confronto con lo standard, hanno una sensibilità molto più bassa: rispettivamente del 65,4% e del 42,4%. Per questo motivo, seppur si tratta di procedure di facile accessibilità, sono necessari ulteriori affinamenti della metodica per migliorarne la capacità diagnostica. Nell’ambito degli studi di terapia intensiva, un’indagine condotta su 342 soggetti ricoverati per insufficienza respiratoria (Declerq J e altri) ha indicato che l’impiego di farmaci ad attività antiinfiammatoria, come anti-interleukina 1 (anakinra) o anti-interleuchina 6 (siltuximab o tocilizumab) non sortiva alcun beneficio particolare in termini di miglioramento clinico e di mortalità intraospedaliera di questi pazienti. Il risultato negativo riportato da questo studio probabilmente deriva dal fatto che la popolazione arruolata era rappresentata da soggetti con minore gravità clinica e minore insufficienza d’organo. Infatti, altri studi condotti utilizzando le stesse molecole in soggetti più gravi hanno confermato la loro validità nel migliorare la prognosi della malattia.

Terapie
Uno dei quesiti che più spesso sono emersi in corso del trattamento con farmaci immunomodulatori, è il potenziale rischio che questi avrebbero nel favorire lo sviluppo di gravi infezioni durante il periodo del ricovero ospedaliero. Uno studio (Aljuhani O e altri), di tipo retrospettivo condotto su 262 pazienti ricoverati in terapia intensiva e trattati con tocilizumab, ha invece dimostrato che l’impiego di questo farmaco non si associava all’isolamento più frequente di batteri negli esami colturali e questi, se isolati, non risultavano essere particolarmente resistenti agli antibiotici. Questa è certamente un’importante segnalazione, anche se ha il limite di derivare da uno studio retrospettivo, non randomizzato e non controllato. Per quanto attiene gli aspetti legati alla vaccinazione, si segnala un importante studio osservazionale (Naam Barda e altri) condotto in Israele per valutare l’efficacia della 3° dose di vaccino (Pfizer) nel prevenire le forme più gravi di Covid-19. I risultati di questo studio, il cui valore è estremamente importante, dimostrano che la 3° dose del vaccino rialzava il livello di protezione sia nei confronti dell’ospedalizzazione sia nei confronti della malattia grave. Poiché si tratta di uno studio molto importante anche per le ricadute sull’eventuale somministrazione della 3° dose, si rimanda per un approfondimento al commento presente nel report. Qui si segnala unicamente che è importante valutare le differenze spesso non piccole, in termini di protezione dei soggetti vaccinati, quando vengono raggruppati secondo il sesso e le fasce di età.
Fasce d’età
E’ interessante notare che nella fascia di età tra 16 e 39 anni, non si apprezzano differenze di rischio di ospedalizzazione e di malattia grave tra chi ha ricevuto due dosi e chi ha effettuato anche la 3° dose. Fin dagli inizi della pandemia si è cercato di identificare delle popolazioni particolari, nelle quali COVID-19 poteva avere un decorso differente e che per questo motivo necessitavano di particolare attenzione. Nell’ambito degli studi di fisiopatologia e terapia, un’indagine retrospettiva multicentrica (Pinato DJ  altri) basata sul Registro Europeo OnCovid, ha analizzato, a distanza dall’evento malattia COVID-19, 2634 pazienti con storia di neoplasia, sia da organo solido che ematologica, sono stati rivalutati a distanza. E’ interessante notare che il 15% di sequele COVID relate, rappresentate da sintomi respiratori e astenia, sono percentualmente non differenti da quelli della popolazione generale. Queste sequele non sono state associate ad un rischio di mortalità più elevata. Significativo è il rilievo che un numero importante di pazienti in terapia antineoplastica (466), ha sospeso nel 15% in maniera definitiva il trattamento, mentre nel 38% ha avuto la necessità di un aggiustamento della dose o di un cambio del regime terapeutico. Da questi dati emerge che una quota parte di pazienti affetti da tumore o patologia neoplastica ematologica presentano una prognosi più grave a seguito dell’infezione da SARS-CoV-2.

Vaccini a mRNA
Lo studio di Tenforde MW e altri ha confermato, su un numero significativo di soggetti sottoposti a vaccinazione con vaccino a mRNA (sia Moderna che Pfizer), che il rischio di ospedalizzazione per infezione da varianti Alfa e Delta è molto maggiore nei soggetti non vaccinati rispetto a quelli vaccinati, anche se questi ultimi possono essere non indenni dall’infezione. Questi risultati confermano, sia quelli di altri studi sia quanto emerge nella pratica corrente, vale a dire che la vaccinazione è molto efficace nel proteggere dalle forme più gravi di malattia. Lo studio di Kukla M e altri, seppur preliminare, ha ipotizzato che la concentrazione di due apodichine, in particolare chemerina e omentina, siano significativamente ridotte in pazienti con COVID-19. Questo dato fa ipotizzare che la deplezione di queste due molecole possa giocare un ruolo nella patogenesi in termini di predittività delle forme più gravi di malattia (presenza di polmonite grave, ricovero in terapia intensiva e danno epatico). Si sottolinea però che nello studio il basso livello di adipodichine non si associava ad una maggiore frequenza di sintomi clinici o di gravità di malattia. Per questo il risultato, seppur interessante, necessita di ulteriori conferme.

Sos obesità
L’obesità fin da subito è stata considerata un fattore di rischio importante che influenza negativamente l’infezione da SARS-CoV-2 sia in termini di presenza di sintomi che di gravità clinica. Lo studio di Nilles EJ e altri, ha indicato che la sintomatologia valutata come numero di sintomi riferiti è maggiormente influenzata dalla presenza di obesità nei pazienti più giovani, ma non in quelli più anziani. E’ altresì importante segnalare l’osservazione che l’obesità non si correla al rischio di infettarsi con SARS-CoV-2 e che l’attivazione del sistema immunitario negli obesi è sostanzialmente la stessa dei soggetti non obesi. Nell’ambito degli studi pediatrici, una indagine retrospettiva condotta negli Stati Uniti (Supriya S Jain e altri) ha analizzato la frequenza di miocardite associata alle vaccinazioni in 63 soggetti pediatrici. I risultati ottenuti hanno indicato che si è avuta la risoluzione dei sintomi legata alla miocardite, delle aritmie e delle disfunzioni ventricolari in media dopo 35 giorni dall’insorgenza. Il problema delle miocarditi dei giovani adulti vaccinati, così come degli adolescenti, è stato oggetto di particolare attenzione da parte degli organismi regolatori dopo che nel giugno 2021 i Centers for Disease Control and Prevention (CDC) americani hanno segnalato un tasso di miocardite post- vaccinale più alto dell’atteso in questa fascia d’età.

Monitoraggio
Al momento attuale, anche nell’ottica di estendere la vaccinazione alla fascia di età pediatrica 5-11 anni, sarà fondamentale mantenere un alto livello di attenzione e di monitoraggio a distanza dei soggetti giovani vaccinati, in modo tale da poter stabilire un giusto equilibrio tra rischio e beneficio della vaccinazione per orientare le decisioni in merito all’accesso ai vaccinati in età pediatrica. Uno studio prospettico di coorte condotto in Italia (Conti MG e altri) in 21 madri positive a SARS-CoV-2 al momento del parto e sui loro 22 neonati, allattati durante i primi due mesi di vita, ha analizzato la produzione di anticorpi sistemici e mucosali nei bambini. Si è osservato che i neonati che avevano ricevuto durante i primi 2 mesi di vita, latte materno presentavano livelli di anticorpi salivari (IgA) significativamente più elevati rispetto ai neonati alimentati con latte artificiale ed inoltre la presenza di elevati livelli di immunocomplessi (IgA-spike) nel latte materno. I risultati ottenuti contribuiscono a spiegare la ben nota resistenza dei neonati all’infezione ed alla malattia da SARS-CoV-2 e, nel contempo, sottolineano la necessità di ulteriori studi per spiegare la resistenza all’infezione dei bambini.

Antivirale
Nell’ambito degli studi di terapia, si segnala la decisione dell’agenzia regolatoria inglese MHRA all’immissione in commercio di molnupiravir quale farmaco antivirale indicato per il trattamento delle forme lievi/moderate di COVID-19 e che hanno almeno un fattore di rischio per malattia grave. La somministrazione del farmaco deve essere la più precoce possibile, e comunque entro 5 giorni dall’inizio dei sintomi. La dose raccomandata è di 4 capsule ogni 12 ore per 5 giorni. L’azienda Pfizer ha a sua volta effettuato una press-release (per i dettagli si rimanda al report) nella quale si i comunica che un farmaco antivirale orale paxlovid (inibitore delle proteasi), riduce significativamente il rischio di ospedalizzazione e morte dell’89%. L’azienda a breve chiederà l’autorizzazione a Food and Drug Administration (FDA). In entrambi i casi si tratta di due importanti comunicazione che permettono in prospettiva di migliorare l’armamentario terapeutico per contrastare ancor più efficacemente la malattia COVID-19. Uno studio condotto in laboratorio (Dong-Hwi Kim e altri) ha valutato l’effetto antivirale nei confronti di SARS-CoV-2 dell’emina, un induttore efficace e sicuro dell’eme-ossigenasi che è un enzima che riduce la risposta infiammatoria e lo stress ossidativo. Dai risultati che sono emersi dalla sperimentazione in vitro risulta che il trattamento con emina sopprime in maniera efficace la replicazione di SARS-CoV-2, il che rende questa molecola un potenziale candidato terapeutico per COVID-19. Naturalmente perché questo avvenga saranno necessari ulteriori studi che ne dimostrino sia l’efficace che la sicurezza nell’uomo.