Сломать программу старения
«АН» продолжают публикацию цикла статей, посвящённых цепочке научных открытий доктора биологических наук Валерия Зюганова, которая привела его к созданию эликсира «Леюрус Арктика плюс» (согласно ст. 25 ФЗ «О рекламе», «Леюрус Арктика плюс» не является лекарственным средством).
Но, рассказывая об открытиях доктора Зюганова, мы до сих пор почти не раскрывали логику его поисков. Исправляемся.
Изучаем близких родственников
С точки зрения биологии позвоночные (Vertebrata) являются нашими близкими родственниками. Человек стареет так же, как уже хорошо известная читателям нашего научно-публицистического «сериала» рыбка колюшка, только очень долго по сравнению с короткоцикловыми (умирающими после нереста) рыбами. Поэтому семейство колюшковых рыб (Gasterosteidae) является наиболее удобным объектом изучения, так как на эксперименты по ликвидации старения не надо тратить всю жизнь исследователя. Но пару десятков лет потратить всё же придётся.
В подавляющем большинстве изученных популяций колюшек в Америке и Евразии, особенно часто – на юге ареала, судьба рыб определена сурово и непреклонно. Оставив в двух- трёхлетнем возрасте один раз потомство, они стремительно стареют и гибнут (это явление называется прогерией). В этом колюшки подобны тихоокеанским лососям рода Oncorhynchus - горбуше, кете или нерке. У рыб этого типа (их называют семелпарными) после первого нереста включается особая программа, приводящая к быстрому старению.
Схема реализации программы старения напоминает типичную схему стресса и выглядит так: гипоталамус выделяет кортиколиберин, который действует на гипофиз, а тот в ответ выделяет адренокортикотропный гормон. Этот пептид заставляет кору надпочечников производить больше глюкокортикоидных гормонов стресса – кортизола и кортикостерона. В крови повышается содержание инсулина, глюкозы, жирных кислот, холестерина, развивается болезнь Альцгеймера, и вскоре рыба погибает от множественных инфарктов миокарда, инсультов мозга, лёгких, почек. Кроме того, у неё атрофируется вилочковая железа и падает иммунитет.
Старение лососей можно предотвратить – это обнаружил американский исследователь О. Робертсон в 1961 году. Он удалял у неполовозрелых рыб гонады, или надпочечники, и их жизненный цикл продлевался вдвое, с четырёх до восьми лет. Ленинградский онколог профессор В.М. Дильман первым обратил внимание на то, что при старении семелпарных рыб происходят такие же гормональные сдвиги, как и при старении человека, только у человека они протекают во много раз медленнее.
В 2002 г. американский учёный Т. Малдонадо с коллегами обнаружил, что после нереста у нерки в мозгу образуются бета-амилоидные бляшки, поразительно напоминающие те, что возникают у людей при болезни Альцгеймера. Всё больше исследователей склоняются к мысли, что старение и связанные с ним системные болезни, в том числе рак, формируются не из-за угасания, а, напротив, из-за перенапряжения систем, регулирующих энергетические процессы, адаптацию и размножение. В частности, ведающий обменом веществ бортовой компьютер мозга – гипоталамус с возрастом и опытом стрессов перевозбуждается и при растущей активности становится менее чувствительным к сигналам отрицательной обратной связи – он не включает расщепление запасных жиров, когда они в избытке.
Логика поисков
В 70-х годах прошлого века, изучая колюшковых рыб, стажёр Зюганов впервые задумался о том, как можно их использовать в медицине, точнее, в геронтологии. Тогда он решил попытаться «выключить» программу посленерестовой гибели у колюшек методом гибридизации. Для этого он скрещивал колюшек крест-накрест из удалённых географических регионов: из бассейнов Белого, Чёрного, Балтийского, Японского и Берингова морей, т.е. из всех трёх океанов – Северного Ледовитого, Атлантического и Тихого, омывающих СССР. Как видим, стажёр мыслил вполне планетарно. Вся эта работа была проведена в 1978–1983 годах.
Идея и расчёт исследователя были направлены на то, что у потомков-гибридов от скрещиваний родственников из удалённых регионов набор генов будет весьма разнообразным, и в каком-то варианте скрещиваний у гибридов утеряются (нокаутируются) гены старения и сложится удачный эпигенотип-долгожитель. К слову сказать, академик Трофим Денисович Лысенко (1898–1976) «пригвоздил» бы стажёра за то, что Зюганов «расшатывает наследственность» у рыб.
А членкор А.В. Яблоков (1933–2017), бывший шеф стажёра, назвал на защите докторской диссертации Зюганова зарыбление прудов-карьеров колюшкой «биологическим хулиганством».
В 1993–1995 гг. гены старения и способы их «нокаута» были открыты американскими молекулярными биологами у почвенного червя-нематоды Caenorhabditis elegans. Результаты исследований были опубликованы в престижном Nature и других ведущих журналах мира как оглушительный успех в деле биогеронтологии. Посыпались Нобелевки. Стоит заметить, что «нокаутами», мутациями, изменениями температуры выращивания и режима питания удалось удлинить жизнь червя-нематоды всего-то с 30 до 60 суток.
Гибриды-долгожители
Валерий Зюганов перевозил живых колюшек в карельские карьеры-пруды (с промежуточной акклиматизацией в лаборатории в Москве) на самолётах из Владивостока, Хабаровска, Петропавловска-Камчатского, Южно-Сахалинска и на поезде из Одессы и Ленинграда. Благо в советские времена дальние экспедиции в АН СССР оплачивались без проблем, достаточно было обосновать задачу и важность её изучения для науки и народного хозяйства страны.
В большинстве межпопуляционных скрещиваний гибридное потомство погибало из-за суровых зим в Приполярье, поскольку инкорпорировало в себя «южные» гены. Но в редких случаях исследователь получил успешный результат.
Вот один из его удачных вариантов скрещиваний. Зюганов взял рыб из озера Азабачье (Камчатка) – там живёт постоянная популяция пресноводных форм и туда же на нерест заходят морские колюшки. Они являются двумя разными биологическими видами. В естественных условиях гибридов не получается из-за различий в поведении – их самцы исполняют разные танцы, и самки выбирают только своего (происходит поведенческая изоляция).
Ихтиолог запустил только морских самок формы trachurus (зазубренный) и только пресноводных самцов leiurus (гладкий) в экспериментальный пруд. Рыбы не сразу нашли общий язык при нересте, но примерно на неделю позже положенного срока смогли договориться и дали плодовитое потомство. Условия среды в карьерах необычные: нет хищников и конкурентов, как на старом месте, и долгое время было изобилие нерестового пространства и низкокалорийного корма (падающих в воду насекомых, за которыми рыбкам постоянно приходится охотиться). Словом, это было идеальное место, в котором устранили основные источники стресса. Ставились и контрольные опыты по выживанию потомства каждой формы в тех же карьерах. Оно полностью погибло из-за суровых зим. Гибриды тоже выжили не все, примерно десятая часть. Вероятно, им помог сохраниться гетерозис (увеличение жизненной силы потомства при отдалённых скрещиваниях).
Результат получился неожиданный. Во-первых, рыбы выросли гигантскими, до 11 см. Во-вторых, они оказались долгожителями: исходные формы живут всего лишь год-два, а гибриды жили до 7–8 лет. Нерест у них проходит ежегодно в течение нескольких лет. Таким образом, в условиях эксперимента моноцикловые рыбы превратились в многолетних.
Рыбы стали намного устойчивее к стрессам и ранам, инфекционным и паразитарным заболеваниям. Они практически перестали болеть и медленнее старели. В результате гетерозиса улучшилась работа гипоталамуса и других подкорковых структур мозга, благодаря нейроэндокринному контролю поведение колюшек стало более рациональным: они спокойнее уживались с соседями, стали меньше драться (количество схваток уменьшилось втрое).
Ещё в 1976 г. ихтиолог Зюганов обнаружил у колюшки уникальный механизм: самец, охраняя оплодотворённую икру в гнезде, обрабатывает её специальным экзокринным секретом, по-латыни mucus (мукус). Этот гель, содержащий белок, пептиды и мукополисахариды, продуцируют почки рыбки. Самец поливает мукусом икру. И благодаря мукусу неправильно развивающиеся (патологические) икринки останавливались в развитии, а здоровые крепли. За долгие годы Зюганову удалось научиться собирать этот секрет и улучшить его состав. Примечательно, что у долгожителей в полтора-два раза увеличилась продукция мукуса, а его состав усложнился: в нём появилось много дополнительных лёгких фракций белков.
Нужно сказать, что рыбки-гибриды тоже умирают, но уже не «по программе», а от голода: из-за больших размеров на погоню за насекомыми им приходится тратить больше энергии, чем даёт эта пища.