«Прыгающая ДНК» защищает зверей от вирусов
Мобильные ДНК-элементы помогают пережить вирусную инфекцию без сильного воспаления.
Многие вирусные инфекции опасны не столько тем, что вирус сам по себе разрушает наши клетки, сколько слишком мощным иммунным ответом. Иммунитет обязан избавляться от патогенов, и для этого у него есть целый набор средств, в том числе и воспалительная реакция. В воспалении участвуют разные клетки и белки, цель которых – уничтожить заражённые клетки и позвать на помощь новые иммунные силы. Однако воспаление одновременно вредит здоровым тканям.Если воспалительная реакция не очень сильная, на побочный ущерб можно закрыть глаза, но если воспаление всё усиливается и усиливается, всё может закончиться просто смертью. При этом усиливать воспаление вовсе не всегда обязательно, победить вирус можно было бы и меньшими усилиями. Просто случается так, что иммунная регуляция даёт сбой, и в итоге перевозбуждённый иммунитет убивает своего хозяина. Самый известный пример здесь – коронавирусная инфекция COVID-19; хотя похожие вещи происходят при гриппе и при других вирусных инфекциях.
При этом регуляция иммунитета исключительно сложна и состоит из множества различных элементов, которые исследователи изучают до сих пор. В недавней статье в Nature сотрудники Института Гарвана и Университета Нового Южного Уэльса пишут, что сила противовирусного ответа зависит от одного мобильного генетического элемента, который сидит в ДНК рядом с генами Schlafen, или Slfn. Эти гены есть у очень многих видов зверей, причём сразу по несколько штук; например, у мышей их десять, у человека семь. У них много задач, и среди прочего они реагируют на интерфероны, которые клетки начинают синтезировать, почувствовав в себе вирус. Сами гены Slfn тоже регулируются, их регулятор – небольшая последовательность в ДНК, тот самый мобильный генетический элемент, который называется Lx9c11 и который принадлежит классу ретротранспозонов.
Мобильные элементы называются так потому, что они могут сами себя копировать в разные места генома; оттого их ещё неформально называют прыгающей ДНК. Их есть несколько разновидностей, которые отличаются строением и механизмом «прыжков». О некоторых мы рассказывали в статье «Приручённые вирусы» – дело в том, что среди мобильных генетических элементов много тех, которые в прошлом были вирусами, способными встраиваться в ДНК клетки. Со временем они разучились формировать вирусные частицы, но сохранили «прыгающую» активность, способность размножать себя в пределах генома.
Если «прыгающая ДНК» попадёт в какой-нибудь важный ген, то случится мутация, которая может оказаться смертельной. Клетка старается держать мобильные генетические элементы в спящем состоянии. Пока они спят, в их последовательности появляются изменения, которые мало-помалу лишают их «прыгучести». Но заснувший транспозон не обязательно становится генетическим мусором. Порой клетка начинает использовать его в своих целях. Многие транспозоны становятся регуляторами активности разных генов; что они при этом делают, мы рассказывали в той же статье про приручённые вирусы.
В случае с элементом Lx9c11, который регулирует активность противовирусных генов Slfn, он умеряет их активность, не давая противовирусному воспалению развиться до опасных масштабов. В экспериментах у мышей отключали копию Lx9c11 рядом с генами Slfn, после чего заражали их одним из вирусов Коксаки, который поражал поджелудочную железу и другие органы. Обычные мыши переносили инфекцию более-менее нормально, а вот мыши с отключённым ретротранспозоном погибали – и погибали они как раз из-за сильного воспалительного ответа. Если же у таких мышей, пока они ещё были живы, снова включали Lx9c11, иммунная реакция возвращалась в норму и мыши становились в состоянии пережить инфекцию.
Строго говоря, «прыгающая ДНК» в данном случае защищает организм не столько от вируса, сколько от его собственного иммунитета. Так или иначе, благодаря ретротранспозонной регуляции удаётся преодолеть инфекцию с наименьшим возможным ущербом. Возможно, неадекватно сильная реакция некоторых больных на грипп и на коронавирус тоже связана с тем, что какие-то мобильные генетические элементы у нас вдруг перестали работать. Но тут не стоит забывать то, о чём мы говорили в начале: регуляция иммунитета исключительно сложна, и вряд ли тут можно списывать всё на одну-единственную неисправную кнопку.